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Leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico, trattati in precedenza: Ibrutinib aggiunto a Bendamustina e Rituximab migliora l’outcome

La maggior parte dei pazienti con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitica hanno una recidiva dopo la terapia iniziale. La combinazione Bendamustina più Rituximab è spesso impiegata in presenza di recidiva o refrattarietà.
E’ stata valutata l'efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di Ibrutinib ( Imbruvica ), un inibitore covalente della tirosina chinasi di Bruton ( BTK ), assunto per os, a Bendamustina e Rituximab in pazienti precedentemente trattati con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico.

HELIOS è uno studio di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, effettuato in pazienti adulti di età uguale o superiore a 18 anni che presentavano malattia attiva da leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico con linfonodo misurabile ( maggiore di 1.5 cm ) alla scansione TC ( tomografia computerizzata ), con malattia recidivante o refrattaria dopo una o più linee precedenti di terapia sistemica costituita da almeno due cicli di un regime chemioterapico, un ECOG di 0-1, e adeguata funzione ossea, epatica, e renale.
I pazienti con delezione 17p sono stati esclusi a causa della nota scarsa risposta a Bendamustina e Rituximab.

I pazienti, trattati in precedenza con Ibrutinib o altri inibitori di BTK, con malattia refrattaria o recidiva entro 24 mesi con un precedente regime contenente Bendamustina, o trapianto di cellule staminali emopoietiche sono stati esclusi.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Bendamustina e Rituximab in cicli della durata di 4 settimane ( Bendamustina: 70 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 2-3 nel ciclo 1, e nei giorni 1- 2 dei cicli 2-6; Rituximab 375 mg/m2 il giorno 1 del ciclo 1, e 500 mg/m2 il giorno 1 dei cicli 2-6 per un massimo di 6 cicli ) con Ibrutinib ( 420 mg al giorno per via orale ) oppure placebo fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

I pazienti sono stati stratificati in base al fatto che erano refrattari agli analoghi delle purine e per numero di linee precedenti di terapia.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione.

Il passaggio a Ibrutinib è stato consentito per i pazienti nel gruppo placebo con progressione della malattia IRC-confermata.

Tra il 2012 e il 2014, 578 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Ibrutinib oppure a placebo in combinazione con Bendamustina e Rituximab ( 289 in ciascun gruppo ).

L'endpoint primario è stato raggiunto all'analisi ad interim pre-pianificata nel 2015. A un follow-up mediano di 17 mesi, la sopravvivenza libera da progressione è significativamente migliorata nel gruppo Ibrutinib rispetto al gruppo placebo ( non-raggiunta nel gruppo Ibrutinib versus 13.3 mesi nel gruppo placebo ) ( hazard ratio, HR=0.203, P minore di 0.0001 ).

La sopravvivenza libera da progressione IRC-valutata a 18 mesi è stata del 79% nel gruppo Ibrutinib e del 24% nel gruppo placebo ( HR=0.203, P minore di 0.0001 ).

Le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado sono state: neutropenia e nausea; 222 ( 77% ) pazienti su 287 nel gruppo Ibrutinib e 212 ( 74% ) su 287 nel gruppo placebo hanno riportato eventi avversi di grado 3-4.
I più comuni eventi avversi di grado 3-4 in entrambi i gruppi sono stati neutropenia ( 154, 54%, nel gruppo Ibrutinib vs 145, 51%, nel gruppo placebo ) e trombocitopenia ( 43, 15%, in ciascun gruppo ).

Nei pazienti adatti a Bendamustina e Rituximab, l'aggiunta di Ibrutinib a questo regime si traduce in miglioramenti significativi nell’esito senza nuovi segnali di sicurezza. ( Xagena News )

Fonte: The Lancet, 2016